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2008 Cicloescuaramidas contra el cáncer y otras enfermedades

La Universidad ha desarrollado un novedoso grupo de compuestos macrocíclicos de base escuaramida que han demostrado su capacidad para poder convertirse en candidatos a agentes antitumorales. 

Fruto de la cooperación multidisciplinar entre investigadores químicos y biólogos celulares de la UIB, se ha sintetizado una nueva familia de compuestos químicos capaces de inhibir in vitro (inhibición >75%) una serie de proteínas-kinasas relacionadas con la aparición de diferentes enfermedades tales como el cáncer, la diabetes, enfermedades neurodegenerativas o la replicación del virus HIV. Los resultados obtenidos hasta la fecha demuestran que estos compuestos presentan una importante actividad biológica y selectividad frente a algunos tipos de cáncer, incluso entre aquéllos del mismo origen.

Descripción

El diseño racional de nuevas moléculas con capacidad de reconocimiento molecular específico es un campo estratégico para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. En este sentido, el equipo de la UIB ha desarrollado un novedoso grupo de compuestos macrocíclicos de base escuaramida, algunos de los cuales han demostrado una gran capacidad de inhibición de determinadas kinasas relacionadas con el cáncer, por lo que se están considerando como candidatos a agentes antitumorales.

Pero ¿por qué estos compuestos?

Los macrociclos, gracias a su estructura cíclica, constituyen uno de los grupos más numerosos de agentes terapéuticos que se encuentran bajo investigación pre-clínica y clínica para el tratamiento de un amplio número de enfermedades. Por su parte, las escuaramidas presentan una gran capacidad para formar enlaces de hidrógeno de forma análoga a las amidas y se han descrito como bioisósteres del grupo amida, por lo que son adecuadas para ser introducidas en compuestos bioactivos. Además la metodología sintética utilizada para preparar estos compuestos es reescalable y permite la introducción de diversidad estructural con poco esfuerzo sintético.

Principales ventajas

  • Estabilidad - Las cicloescuaramidas son compuestos estables que se pueden almacenar durante largos periodos de tiempo sin necesidad de tomar precauciones especiales
  • Toxicidad - Se ha demostrado la actividad de uno de los compuestos frente a células primarias de leucemia linfocítica crónica derivadas de pacientes, presentando baja toxicidad frente a linfocitos T no tumorales
  • Elevado grado de selectividad - En algunos tipos de cáncer se ha determinado que ciertas líneas celulares son sensibles a los compuestos y otras no. Los correspondientes compuestos oligoescuaramídicos no cíclicos que dan lugar a las cicloescuaramidas no presentan actividad biológica
  • Alta permeabilidad celular
  • Inhibición no competitiva con el ATP - Se ha determinado para la kinasa ABL1 una inhibición no competitiva con el ATP. Por otra parte, la pendiente obtenida en el ajuste de las curvas de los IC50 es indicativa de asociación del inhibidor a más de un centro de forma cooperativa

Innovaciones

Las cicloescuaramidas son un tipo de compuesto macrocíclicos relativamente sencillo de preparar y cuya metodología desarrollada para su síntesis permite la obtención de altos rendimientos del 80% y en escala multigram. Además, las modificaciones estructurales en su marco macrocíclico pueden hacerse de forma sencilla, así como la modulación de su actividad. 

Se ha desarrollado una actividad antitumoral para ciertos tipos de tumores y alta capacidad de penetración celular que favorece su transporte hasta los centros donde éstos deben actuar, resolviendo uno de los principales problemas de los fármacos antitumorales. 

Además, los resultados preliminares indican que las cicloescuaramidas no actúan en el centro activo de las quinasas. Este mecanismo es poco habitual. La mayoría de los inhibidores que se encuentran en el mercado o en las fases de desarrollo avanzado interactúan en los mismos centros que el ATP. Por esta razón, podemos suponer que las cicloescuaramidas podrían tener un comportamiento sinérgico con otros fármacos o incluso constituir una buena alternativa en los casos que puede existir una resistencia a los medicamentos habituales.

Estado actual

El uso de estos compuestos se encuentra protegido mediante patente española, pudiendo ser de interés para empresas farmacéuticas o biotecnológicas especializadas en el área oncológica, con capacidad para llevar a cabo investigaciones colaborativas y estudios para desarrollar nuevos productos y terapias médicas.